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                浙江大學計劍、金橋研究團隊在針對腫瘤微環境的納米載體設計上取得系列進展
                2020-05-02  來源:高分子科技
                關鍵詞:腫瘤 納米載體

                  由于新陳代謝、局部血流等的差異,腫瘤組織具有與正常組織不同的特殊微環境,這種特殊微環境不僅為病變組織的進一步發展和惡化提供了土壤,還能保護病變組織免受免疫系統和藥物的傷害,已成為影響藥物療效的關鍵共性問題。針對腫瘤組織的特殊微環境,浙江大學計劍、金橋研究團隊在前期工作中設計了一系列腫瘤微環境敏感的智能納米載體(Small, 2016, 12, 6223-6232; ACS Nano, 2017, 11, 1281-1291; Small, 2018, 14, 1802420;Biomaterials, 2018, 187, 55-65),并基于該系列工作受邀在ACS Nano上發表綜述性論文“Rational Design of Cancer Nanomedicine for Simultaneous Stealth Surface and Enhanced Cellular Uptake”(ACS Nano, 2019, 13, 954-977)。


                  在此基礎上,研究團隊進一步拓展了針對腫瘤微環境的納米載體的設計理念,通過“利用”和“改造”腫瘤微環境的設計策略,創建了一系列針對腫瘤微環境的功能納米載體材料,取得了系列研究進展:


                一、利用腫瘤組織過表達的酶實現超分子AIE點的程序性靶向,用于胰腺癌的診斷和治療

                  納米藥物載體長效循環與細胞選擇性內吞之間的矛盾是影響納米藥物療效的一大關鍵科學問題。由于腫瘤組織中基質金屬蛋白酶(MMP)是高表達的,研究團隊與南開大學丁丹教授合作,將MMP敏感的多肽引入到納米載體的設計中,構建了具有程序性靶向特性的超分子AIE點,實現了MMP敏感的腫瘤組織靶向富集和腫瘤細胞選擇性內吞。該超分子納米載體被成功用于原位胰腺癌的診斷和治療,并利用超分子AIE點實現了吉西他濱納米載體的體內可視化。相關研究成果以“Supramolecular Aggregation-Induced Emission Nanodots with Programmed Tumor Microenvironment Responsiveness for Image-Guided Orthotopic Pancreatic Cancer Therapy”為題發表在ACS Nano(2020, 14, 5121-5134)上,第一作者為博士生陳曉輝高賀麒,通訊作者為金橋副教授丁丹教授



                二、利用腫瘤組織酸性微環境實現一氧化氮納米載體的線粒體靶向遞送,克服腫瘤的耐藥和轉移

                  腫瘤的耐藥和轉移都需要ATP的參與,與線粒體息息相關。一氧化氮能作用于線粒體影響細胞ATP的合成。研究團隊設計了腫瘤組織微酸環境敏感的阿霉素和一氧化氮共傳遞的納米載體,通過腫瘤組織微酸環境激活線粒體靶向肽,利用一氧化氮的線粒體靶向遞送減少了細胞ATP的產生,進一步通過抑制耐藥相關蛋白P-gp的表達逆轉了腫瘤的耐藥性。另一方面,一氧化氮還通過抑制腫瘤相關微泡的產生抑制了腫瘤的轉移,相關研究成果以“ATP Suppression by pH-Activated Mitochondria-Targeted Delivery of Nitric Oxide Nanoplatform for Drug Resistance Reversal and Metastasis Inhibition”為題發表在Small(2020, in press, DOI: 10.1002/smll. 202001747)上,第一作者為博士生鄧永巖賈凡,通訊作者為金橋副教授計劍教授



                三、利用二甲雙胍改造腫瘤致密基質微環境,促進藥物滲透,實現胰腺癌的靶向治療

                  胰腺癌是最致密的實體腫瘤。胰腺腫瘤中的致密基質嚴重影響藥物和納米粒子在腫瘤中的滲透。針對這一關鍵問題,研究團隊與中科院化學所的高明遠研究員合作,提出了聯合二甲雙胍實現靶向遞送吉西他濱納米載體的新策略。研究發現,二甲雙胍可通過胰腺癌細胞的AMPK途徑,下調纖維化細胞因子TGF-β的表達,從而抑制胰腺星狀細胞的活性,使胰腺星狀細胞的基質相關蛋白α-SMA和膠原的表達量大大降低,進而有效抑制了腫瘤基質的生成,有效提高了鍵合吉西他濱的磁性納米粒子在腫瘤組織中的滲透性,并通過原位胰腺癌模型證明該設計能極大提高胰腺癌化療的療效。該研究不僅為胰腺癌治療提供了全新的思路,也進一步拓寬了二甲雙胍的生物醫學應用,相關研究成果以“Metformin-Induced Stromal Depletion to Enhance the Penetration of Gemcitabine-Loaded Magnetic Nanoparticles for Pancreatic Cancer Targeted Therapy”為題發表在JACS(2020, 142, 4944-4954)上,第一作者為韓海杰侯毅陳曉輝,通訊作者為金橋副教授高明遠研究員



                四、利用一氧化氮抑制腫瘤基質的生成,增強化療的療效

                  為了破壞胰腺腫瘤的致密基質微環境,提高藥物在腫瘤中的滲透性,研究團隊進一步和浙二醫院合作,利用脂質體裝載的一氧化氮供體抑制胰腺星狀細胞的Smad2信號通路,減少了腫瘤基質相關蛋白α-SMA和膠原的生成,有效減少了腫瘤基質的生成,提高了負載吉西他濱的脂質體在腫瘤中的滲透性,并通過皮下和原位胰腺癌小鼠模型證明了該兩步法遞送策略能有效抑制腫瘤的生長,相關研究成果以“Nitric Oxide-Induced Stromal Depletion for Improved Nanoparticle Penetration in Pancreatic Cancer Treatment”為題發表在Biomaterials(2020, 246, 119999)上,第一作者為博士生陳曉輝和賈凡,通訊作者為金橋副教授和劉維峰醫師。



                  論文鏈接:

                  https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.0c02197

                  https://doi.org/10.1002/smll. 202001747

                  https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c00650

                  https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961220302453

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                (責任編輯:xu)
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